Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерии туберкулеза к противотуберкулезным препаратам

В.Ю. Мишин

Лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам является одним из самых значимых проявлений изменчивости МБТ.

По классификации ВОЗ (1998) МБТ могут быть: монорезистентные — к одному противотуберкулезному препарату; полирезистентные — к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина (самые эффективные лекарства, обладающие бактерицидным действием на МБТ); множественно-лекарственно-резистентные — как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина;

По клинической классификации В.Ю. Мишина (2000), больных, выделяющих МБТ, делят на четыре группы:

  • больные, выделяющие МБТ, чувствительные ко всем противотуберкулезным препаратам;
  • больные, выделяющие МБТ, устойчивые к одному противотуберкулезному препарату;
  • больные, выделяющие МБТ, устойчивые к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;
  • больные, выделяющие множественно-устойчивые МБТ как минимум к изониазиду и рифампицину, которые подразделяются на две подгруппы:
    1. больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и рифампицину в сочетании с другими основными противотуберкулезными препаратами: пиразинамидом, этамбутолом и/или стрептомицином;
    2. больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и рифампицину в сочетании с другими основными и резервными противотуберкулезными препаратами: канамицином, этионамидом, циклосерином, ПАСК и/или фторхинолонам.

Основными механизмами развития лркарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам являются мутации в гене, ответственном за синтез белка-мишени действия препарата, или гиперпродукция метаболитов, инактивирующих препарат.

В большой и активно размножающейся микобактериальной популяции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов в соотношении: 1 клетка мутант на 10 8 устойчивых к рифампицину; 1 клетка мутант на 10 5 — к изониазиду, этамбутолу, стрептомицину, канамицину, фторхинолонам и ПАСК; 1 мутант на 10 3 — к пиразинамиду, этионамиду, кацреомицину и циклосерину.

С учетом того, что в каверне величина микобактериальной популяции составляет 10 8 , там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам, в то время как в очагах и осумкованных казеозных фокусах — 10 5 . Поскольку большинство мутаций специфичны для отдельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, устойчивы только к одному препарату. Это явление называют эндогенной (спонтанной) лекарственной устойчивостью МБТ.

При проведении правильной химиотерапии мутанты практического значения не имеют, но в результате неправильного лечения, когда больным назначают неадекватные режимы и сочетания противотуберкулезных препаратов и не дают оптимальные дозы при расчете мг/кг массы тела больного, изменяется соотношение между количеством лекарственно-устойчивых и чувствительных МБТ.

Происходит естественный отбор лекарственно-устойчивых мутантов к противотуберкулезным препаратам при неадекватной химиотерапии, что при длительном воздействии может вести к изменению генома МБТ клетки без обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно-устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Это явление определяется как экзогенная (индуцированная) лекарственная устойчивость.

К настоящему времени изучены практически все гены МБТ, контролирующие лекарственную устойчивость к противотуберкулезным препаратам:

Рифампицин воздействует на ДНК-зависимую РНК-полимеразу (ген гроВ). Устойчивость к рифампицину в подавляющем большинстве случаев (более 95% штаммов) связана с мутациями в сравнительно небольшом фрагменте. Размер указанного фрагмента составляет 81 пару оснований (27 кодонов). Мутации в отдельных кодонах различаются по своему значению. Так, при мутациях в кодонах 526 и 531 обнаруживают высокий уровень резистентности к рифампицину. Мутации в кодонах 511, 516, 518 и 522 сопровождаются низким уровнем устойчивости к рифампицину.

Изониазид по существу представляет собой пролекарство. Для проявления антибактериальной активности молекула препарата должна быть активирована внутри микробной клетки, однако химическая структура активной формы изониазида окончательно не выявлена. Активация происходит под действием фермента каталазы/пероксидазы (ген katG). Мутации в этом гене (обычно в положении 315), приводящие к снижению активности фермента на 50%, обнаруживают приблизительно у половины изониазид-устойчивых штаммов МБТ.

Вторым механизмом развития устойчивости МБТ к изониазиду является гиперпродукция мишеней действия активных форм препарата. К указанным мишеням относятся белки, участвующие в транспорте предшественников миколевой кислоты и ее биосинтезе: ацетилированный белок-носитель (ген асрМ), синтетаза (ген kasA) и редуктаза (ген inhA) белка-носителя.

Миколевая кислота является основным компонентом клеточной стенки МБТ. Мутации обычно выявляются в промоторных областях перечисленных генов. Уровень устойчивости связан с гиперпродукцией мишеней и, как правило, ниже, чем при мутациях в генах каталазы-пероксидазы.

Этионамид (протионамид) также вызывает мутации в гене inhA. Это объясняется тем, что для изониазида и этионамила общим предшественником является никотинамид, и устойчивость к этионамиду иногда приобретается вместе с устойчивостью к изониазиду. Этионамид является пролекарством и ему необходима активация ферментом, который до сих пор не выявлен.

Пиразинамид, как и изониазид, является пролекарством, так как их общим предшественником также является никотинамид. После пассивной диффузии внутрь микробной клетки пиразинамид превращается в пиразиноивую кислоту под действием фермента пиразинамидазы (ген рnсА). Пиразиноивая кислота, в свою очередь, ингибирует ферменты биосинтеза жирных кислот. У 70—90 % штаммов микобактерий, устойчивых к пиразинамиду, в структурных или промоторных областях пиразинамидазы обнаруживают мутации.

Стрептомицин вызывает два вида мутаций, приводящих к модификации участка связывания антибиотика с малой субъединицей (I2S) рибосомы: мутации в генах, кодирующих 16S рРНК (rrs), и генах, кодирующих 12S рибосомальный протеин (rspL). Есть и более редкая группа мутаций генов рибосом, которые настолько повышают устойчивость МБТ к стрептомицину, что эти мутанты называются стрептомицин- зависимыми, поскольку растут плохо до тех пор, пока в питательную среду не добавляют стрептомицин.

Канамицин (амикацин) вызывает мутации, кодирующие геном rrs, когда имеет место замена аденина на гуанин в позиции 1400 /6S рРНК.

Этамбутол воздействует на белок етbВ (арабинозилотрансфераза), который участвует в биосинтезе компонентов клеточной стенки МБТ. Устойчивость к этамбутолу в подавляющем большинстве случаев связана с точечной мутацией в 306 кодоне.

Фторхинолоны вызывают мутации в генах ДНК-гиразы (ген gyrA).

Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность и по результатам этих данных подбирать соответствующий режим химиотерапии и сопоставлять его эффективность с динамикой туберкулезного процесса.

Наряду с этим выделяется первичная лекарственная устойчивость МБТ как устойчивость, определяемая у пациентов, не принимавших противотуберкулезные препараты. В данном случае подразумевается, что больной заразился именно этим штаммом МБТ.

Первичная множественная лекарственная устойчивость МБТ характеризуется состоянием микобактериальной популяции, циркулирующей на данной территории, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации и выработки стандартных режимов химиотерапии. В России в настоящее время частота первичной множественной лекарственной устойчивости в отдельных регионах составляет 5—15%.

Вторичная (приобретенная) лекарственная устойчивость определяется как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии. Приобретенную лекарственную устойчивость следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ с развитием устойчивости через 3—6 мес.

Вторичная множественная лекарственная устойчивость МБТ является объективным клиническим критерием неэффективно проводимой химиотерапии; в России она составляет 20—40%.

источник

¹Колесникова Л.П., ²Пасечник О.А., ¹Ляпина Е.С.,¹Ковалевич Н.Л.,²Пиценко Н.Д.

Цель: изучить спектр и структуру лекарственной устойчивости штаммов M. tuberculosis, выделенных от впервые выявленных больных на территории Омской области. Методы: материалом для исследования послужили сведения форм федерального статистического наблюдения, данные бактериограмм впервые выявленных больных туберкулезом. Объекты исследования — 333 впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания, взятых на диспансерный учет противотуберкулезными учреждениями. Применялись эпидемиологический, бактериологический, статистический методы исследования. Результаты: в 2014г у 49% впервые выявленных больных культуральным методом было установлено бактериовыделение. В структуре лекарственной устойчивости монорезистентность была выявлена у 9,2% бактериовыделителей, множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) у 28,2% бактериовыделителей. В структуре МЛУ наиболее часто встречалась устойчивость к комбинации трех противотуберкулезных препаратов основного ряда — стрептомицину, изониазиду и рифампицину. Широкая лекарственная устойчивость выявлена в 1,4%. Заключение: мониторинг лекарственной устойчивости необходим для оценки распространенности возбудителя туберкулеза с МЛУ, разработки дополнительных противоэпидемические мероприятий на региональном уровне, обоснования выбора оптимальных схем химиопрофилактического лечения лиц из групп риска, а так же усиления системы противоэпидемических мероприятий.

Среди возбудителей инфекционных заболеваний микобактерии туберкулеза признаны одними из наиболее значимых человеческих патогенов, являющихся причиной заболеваемости населения [1]. Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза имеет важное значение для контроля над распространением заболевания и принятия обоснованных решений по управлению противоэпидемическими мероприятиями [2]. Динамика распространения лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза наряду с характером спектра лекарственной устойчивости характеризует эффективность противотуберкулезных мероприятий в целом [3].

Всемирной организацией здравоохранения было отмечено, что в мире 3,7% новых случаев туберкулеза (диапазон 2,1-5,2%) сопровождается бактериовыделением штаммов M. tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью. Широкое распространение лекарственно-устойчивого туберкулеза является причиной недостаточной эффективности лечения больных, не более, чем у 48% пациентов с множественной лекарственной устойчивостью лечение было эффективным [4].

изучить спектр и структуру лекарственной устойчивости штаммов M. tuberculosis, выделенных от впервые выявленных больных на территории Омской области.

Проведено поперечное эпидемиологическое исследование, в основу которого положено изучение спектра и структуры первичной лекарственной устойчивости M. tuberculosis, выделенных у впервые выявленных больных туберкулезом в 2014г. Материалом для исследования послужили сведения форм федерального статистического наблюдения №8 «Сведения о заболеваниях активным туберкулезом», а также данные бактериограмм впервые выявленных больных туберкулезом. Объектом исследования явились 333 впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания, взятых на диспансерный учет противотуберкулезными учреждениями Омской области. Бактериовыделение М. tuberculosis установлено бактериологическим методом (посев мокроты и определение лекарственной устойчивости методом абсолютных концентраций на плотной яичной питательной среде Левенштейна-Йенсена). Использовались следующие критические концентрации противотуберкулезных препаратов, которые содержались в питательной среде – стрептомицин (S) – 10 мкг/мл, изониазид (H)- 1 мкг/мл, рифампицин (R) – 40 мкг/мл, этамбутол -2 мкг/мл, офлоксацин (Of) — 2 мкг/мл, канамицин – 30 мкг/мл.

Выравнивание динамических рядов показателей осуществлялось по методу наименьших квадратов. Уровень и структура заболеваемости и ее исходов оценивались по интенсивным (инцидентности, превалентности) и экстенсивным показателям (показателей доли).

Статистический анализ осуществлялся с использованием возможностей МS Excel. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05.

В 2014 г. в Омской области было выявлено 1700 больных активным туберкулезом, что составило 86,1 на 100 тысяч населения. Заболеваемость населения Омской области туберкулезом за анализируемый период снизилась на 34% (с 115,4 до 86,1 на 100 тыс. населения, p

источник

Лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам является одним из самых значимых проявлений изменчивости МБТ.

По классификации ВОЗ (1998) МБТ могут быть:

• монорезистентные — к одному противотуберкулезному препарату;

• полирезистентные — к двум и более противотуберкулезным препара­там, но не к сочетанию изониазида и рифампицина (самые эффек­тивные лекарства, обладающие бактерицидным действием на МБТ);

• множественно-лекарственно-резистентные — как минимум к соче­танию изониазида и рифампицина.

По клинической классификации В.Ю. Мишина (2000), больных, вы­деляющих МБТ, делят на четыре группы:

• больные, выделяющие МБТ, чувствительные ко всем противоту­беркулезным препаратам;

• больные, выделяющие МБТ, устойчивые к одному противотубер­кулезному препарату;

• больные, выделяющие МБТ, устойчивыек двум и более противо­туберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и ри- фампицина;

• больные, выделяющие множественно-устойчивые МБТ как ми­нимум к изониазиду и рифампицину, которые подразделяются на две подгруппы:

— больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и ри- фампицину в сочетании с другими основными противотубер­кулезными препаратами: пиразинамидом, этамбутолом и/или стрептомицином;

— больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и ри- фампицину в сочетании с другими основными и резервными противотуберкулезными препаратами: канамицином, этиона- мидом, циклосерином, ПАСК и/или фторхинолонам.

Основными механизмами развития лркарственной устойчивости М БТ к противотуберкулезным препаратам являются мутации в гене, ответ — ственномза синтез белка-мишени действия препарата, или гиперпродукция метаболитов, инактивирующих препарат.

В большой и активно размножающейся микобактериальной популя­ции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов в соотношении: 1 клетка мутант на 10′ 8 устойчи­вых к рифампицину; 1 клетка мутант на 10

*’ 6 — к изониазиду, этамбуто- лу, стрептомицину, канамицину, фторхинолонам и ПАСК; 1 мутант на 10′ 3 — к пиразинамиду, этионамиду, карреомицину и циклосерину.

С учетом того, что в каверне велич^на микобактериальной популя­ции составляет 10′ 8 ‘», там имеются мутанты ко всем противотуберку-

лезным препаратам, в то время как в очагах и осумкованных казеозных фокусах — Ю’ 2 ‘ 5 . Поскольку большинство мутаций специфичны для от­дельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, устойчивы толь­ко к одному препарату. Это явление называют эндогенной (спонтанной) лекарственнойустойчивостью МБТ.

При проведении правильной химиотерапии мутанты практическо­го значения не имеют, но в результате неправильного лечения, когда больным назначают неадекватные режимы и сочетания противотубер­кулезных препаратов и не дают оптимальные дозы при расчете мг/кг массы тела больного, изменяется соотношение между количеством лекарственно-устойчивых и чувствительных МБТ. Происходит есте­ственный отбор лекарственно’-устойчивых мутантов к противотубер­кулезным препаратам при неадекватной химиотерапии, что при дли­тельном воздействии может вести к изменению генома МБТ клетки без обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размно­жение главным образом лекарственно-устойчивых МБТ, эта часть бак­териальной популяции увеличивается. Это явление определяется как экзогенная (индуцированная) лекарственная устойчивость.

К настоящему времени изучены практически все гены МБТ, контро­лирующие лекарственную устойчивость к противотуберкулезным пре­паратам (табл. 8.1).

Таблица 8.1. Мутации в генах, с которыми связана лекарственная устойчи­вость МБТ

Препарат Ген Продукт гена Частота
Рифампицин гроВ /2-Субъединица РНК-полимеразы >95%
Изониазид ка!С Каталаза-пероксидаза >70%
асрМ Ацетилированный белок-носитель 10%
ка а А Синтетаза 5%
ткА И ноилредуктаза 15%
Этионамид ткА Иноилредуктаза >70%
Пиразинамид рпсЛ пиразинамидаза >90%
Стрептомицин гр$1 /2-Субъединица рибосомальный протеин >90%
ГГ5 /(5-Субъединица (8) рРНК 90%
Этамбутол етЬВ Арабинозилотрансфераза 90%
Фторхинолоны дугА А-субъединица ДНКгиразы 80%

Рифампицин воздействует на ДНК-зависимую РНК-полимеразу (ген гроВ).

Изониазид по существу представляет собой пролекарство. Для прояв­ления антибактериальной активности молекула препарата должна быть активирована внутри микробной клетки, однако химическая структура активной формы изониазида окончательно не выявлена. Активация про­исходит под действием фермента каталазы/пероксидазы (ген ка(О). Му­тации в этом гене (обычно в положении 315), приводящие к снижению активности фермента на 50%, обнаруживают приблизительно у полови­ны изониазид-устойчивых штаммов МБТ.

Вторым механизмом развития устойчивости МБТ к изониазиду яв­ляется гиперпродукция мишеней действия активных форм препарата. К указанным мишеням относятся белки, участвующие в транспорте предшественников миколевой кислоты и ее биосинтезе: ацетилирован- ный белок-носитель (ген асрМ), синтетаза (ген казА) и редуктаза (ген ткА) белка-носителя. Миколевая кислота является основным компонен­том клеточной стенки МБТ. Мутации обычно выявляются в промотор- ных областях перечисленных генов. Уровень устойчивости связан с ги­перпродукцией мишеней и, как правило, ниже, чем при мутациях в генах каталазы-пероксидазы.

Этионамид (протионамид) также вызывает мутации в гене ткА. Это объясняется тем, что для изониазида и этионамила общим предшествен­ником является никотинамид, и устойчивость к этионамиду иногда при­обретается вместе с устойчивостью к изониазиду. Этионамид является пролекарством и ему необходима активация ферментом, который до сих пор не выявлен.

Пиразинамид, как и изониазид, является пролекарством, так как их общим предшественником также является никотинамид. После пассив­ной диффузии внутрь микробной клетки пиразинамид превращается в пиразиноивую кислоту под действием фермента пиразинамидазы (ген рпсА). Пиразиноивая кислота, в свою очередь, ингибирует ферменты биосинтеза жирных кислот. У 70—90 % штаммов микобактерий, устой­чивых к пиразинамиду, в структурных или промоторных областях пира- зинамидазы обнаруживают мутации.

Стрептомицин вызывает два вида мутаций, приводящих к модифи­кации участка связывания антибиотика с малой субъединицей (125) ри­босомы: мутации в генах, кодирующих 168 рРНК (/те), и генах, кодиру­ющих 128 рибосомальный протеин (гзрЬ). Есть и более редкая группа мутаций генов рибосом, которые настолько повышают устойчивость МБТ к стрептомицину, что эти мутанты называются стрептомицин- зависимыми, поскольку растут плохо до тех пор, пока в питательную среду не добавляют стрептомицин.

Канамицин (амикацин) вызывает мутации, кодирующие геном ггз, ког­да имеет место замена аденина на гуанин в позиции 1400 /68 рРНК..

Этамбутол воздействует на белок етЬВ (арабинозилотрансфераза), который участвует в биосинтезе компонентов клеточной стенки МБТ. Устойчивость к этамбутолу в подавляющем большинстве случаев связа­на с точечной мутацией в 306 кодоне.

Фторхинолоны вызывают мутации в генах ДНК-гиразы (ген дугА).

Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность и по результатам этих данных подби­рать соответствующий режим химиотерапии и сопоставлять его эффек­тивность с динамикой туберкулезного процесса.

Наряду с этим выделяется первичная лекарственная устойчивость М БТ как устойчивость, определяемая у пациентов, не принимавших проти­вотуберкулезные препараты. В данном случае подразумевается, что боль­ной заразился именно этим штаммом МБТ.

Первичная множественная лекарственная устойчивость МБТ характе­ризуется состоянием микобактериальной популяции, циркулирующей на данной территории, и ее показатели важны для оценки степени напряжен­ности эпидемической ситуации и выработки стандартных режимов химио­терапии. В России в настоящее время частота первичной множественной лекарственной устойчивости в отдельных регионах составляет 5—15%.

Вторичная (приобретенная) лекарственная устойчивость определяется как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии. При­обретенную лекарственную устойчивость следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ с раз­витием устойчивости через 3—6 мес.

Вторичная множественная лекарственная устойчивость МБТ явля­ется объективным клиническим критерием неэффективно проводимой химиотерапии; в России она составляет 20—40%.

источник

Лекарственная устойчивость — закономерное и одно из самых зна­чимых проявлений изменчивости МБТ, отражающей основной био­логический закон, выражение приспособления биологических видов к окружающей среде.

По последним научным данным, основные механизмы развития лекарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препара­там — мутации в гене, ответственном за обменные процессы, и синтез белка-фермента, инактивирующего конкретный препарат.

Изучение биологических особенностей, ферментативной активно­сти, химического состава лекарственно-устойчивых МБТ в сравнении с лекарственно-чувствительными, генетически однородными МБТ по­зволило выделить несколько основных механизмов, обусловливающих резистентность бактериальной клетки к данному антибактериальному агенту:

• появление нового пути обменных процессов, обходящего те об­менные процессы, на которые воздействует данный препарат;

• увеличение синтеза фермента, который инактивирует данный пре­парат;

• синтез измененного фермента, который слабее инактивируется данным препаратом;

• уменьшение проницаемости бактериальной клетки в отношении данного препарата.

Все эти процессы могут происходить внутри бактериальной клетки и на уровне клеточной мембраны МБТ.

К настоящему времени установлены характерные особенности МБТ, устойчивых к различным противотуберкулезным препаратам, и изуче­ны практически все гены, контролирующие лекарственную устойчи­вость к этим препаратам.

В большой и активно размножающейся микобактериальной попу­ляции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов.

С учетом того что в каверне величина микобактериальной популя­ции составляет 10 -8… -11 там имеются мутанты ко всем противотуберку­лезным препаратам. Поскольку большинство мутаций специ­фичны для отдельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, устойчивы только к одному препарату. Это явление называют эндоген­ной (спонтанной) лекарственной устойчивостью МБТ.

При правильном проведении химиотерапии эти мутанты практиче­ского значения не имеют, однако в результате неправильного лечения, когда больным назначают неадекватные режимы и сочетания противо­туберкулезных препаратов и не дают оптимальные дозы при расчете в мг/кг массы тела больного, изменяется соотношение между количе­ством лекарственно-устойчивых и чувствительных МБТ. Происходит естественный отбор лекарственно-устойчивых мутантов к противо­туберкулезным препаратам при неадекватной химиотерапии, что при длительном воздействии может вести к изменению генома микобакте­риальной клетки без обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно-устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Это явление

определяется как экзогенная (индуцированная) лекарственная устойчи­вость.

Наряду с этим выделяют первичную лекарственную устойчивость

устойчивость МБТ, определяемую у больных туберкулезом, не прини­мавших противотуберкулезные препараты. В данном случае больной заразился МБТ с устойчивостью к противотуберкулезным препаратам.

Первичная лекарственная устойчивость МБТ у больного туберкуле­зом характеризуется состоянием микобактериальной популяции, цир­кулирующей в данном регионе или стране, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации и выработки региональных режимов химиотерапии.

Вторичная (приобретенная) лекарственная устойчивость определяет­ся как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии у конкретного больного туберкулезом. Приобретенную лекарственную устойчивость следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ, с развитием устойчивости через 3—6 мес.

Вторичная лекарственная устойчивость МБТ — объективный клинический критерий неэффективно проводимой химиотерапии. В клинической практике необходимо исследовать лекарственную чув­ствительность МБТ и по результатам этих данных подбирать соответ­ствующий индивидуальный режим химиотерапии, а его эффективность сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса.

По эпидемиологической классификации ВОЗ (2008) МБТ могут быть:

монорезистентными (МР) — к одному противотуберкулезному пре­парату;

полирезистентными (ПР) — к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;

множественно лекарственно-резистентными (МЛУ) — как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина;

широко лекарственно-резистентными (ШЛУ) — как минимум к со­четанию изониазида, рифампицина, фторхинолонов и инъекци­онных препаратов (канамицина, амикацина и капреомицина).

Данная классификация дает представление о частоте распространен­ности региональной первичной и вторичной лекарственной устойчивости МБТ к трем самым эффективным противотуберкулезным препара­там — изониазиду, рифампицину и фторхинолонам, особенно при их сочетании. Это обусловлено тем, что частота распространенности МЛУ и ШЛУ в каждой стране различна.

Туберкулез легких — инфекционное заболевание, при котором раз­витие эпидемиологического процесса и химиотерапия больных зависят от частоты и характера лекарственной устойчивости МБТ, циркулиру­ющих в данном регионе, что обусловливает региональный подбор наи­более эффективной комбинации противотуберкулезных препаратов.

Региональный подбор комбинации противотуберкулезных препаратов для химиотерапии больных туберкулезом должен соответствовать уров­ню распространенности МЛУ МБТ в конкретном регионе и стране.

В клинических условиях для эффективного проведения химиотера­пии у конкретного больного необходимо знать индивидуальный спектр лекарственной чувствительности МБТ.

По клинической классификации В.Ю. Мишина (2002) больных, вы­деляющих МБТ, разделяют на три группы:

•больные с МБТ, чувствительными ко всем противотуберкулезным препаратам;

•больные с ПР и МЛУ МБТ к основным противотуберкулезным препаратам;

•больные с ПР и МЛУ МБТ к сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов.

Эта классификация определяет индивидуальную устойчивость МБТ. Такое деление лекарственной устойчивости имеет клиническое значение в плане адекватности режи­мов химиотерапии, что позволяет персонально подбирать дозу и ком­бинации основных и резервных противотуберкулезных препаратов у конкретного больного.

источник

Лекарственно-устойчивый туберкулез является одной из ведущих проблем современной фтизиатрии, определяя трудности профилактики, диагностики и лечения данного заболевания. Особое значение приобретает мониторинг распространения множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МЛУ МБТ), пред-широкой и широкой лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (пред-ШЛУ и ШЛУ МБТ) [1]. Под МЛУ МБТ понимают устойчивость возбудителя к сочетанию изониазида и рифампицина независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам. Пред-ШЛУ МБТ – устойчивость микобактерий туберкулеза к изониазиду и рифампицину в сочетании с устойчивостью к фторхинолону или аминогликозиду/полипептиду (канамицину и/или амикацину и/или капреомицину) независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам. ШЛУ МБТ – это вид устойчивости, при которой одновременно определяется устойчивость микобактерий туберкулеза к изониазиду, рифампицину, фторхинолону и аминогликозиду/полипептиду (канамицину и/или амикацину и/или капреомицину) независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам [2]. Большой интерес представляют методы прогнозирования эпидемической ситуации лекарственно-устойчивого туберкулеза [3]. Глобальные отчеты ВОЗ по туберкулезу с данными о распространении МЛУ-ТБ в странах мира публикуются с 2012 г. [4], а начиная с 2016 г. проводится оценка бремени туберкулеза с МЛУ МБТ и устойчивостью к рифампицину (РУ МБТ). В Российской Федерации показатель заболеваемости МЛУ/РУ-ТБ в 2017 г. составил 39 (25–57) на 100 000 населения в год. Обеспечение стандартизации лабораторных подходов к определению лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (ЛУ МБТ) также играет большую роль в корректной оценке территориальных особенностей ЛУ МБТ [5]. В современных эпидемиологических условиях выбор назначаемой схемы химиотерапии туберкулеза должен основываться на сведениях о распространенности ЛУ МБТ к противотуберкулезным препаратам в конкретном регионе, в том числе на уровне районов и микрорайонов. Непрерывное наблюдение за резистентностью МБТ на территории с помощью IT-технологий позволяет быстро получить информацию о распространении ЛУ МБТ у больных, оценить спектр ЛУ МБТ, изучить территориальные особенности его распространения в динамике пространства и времени, что обеспечивает инновационный подход в реализации противотуберкулезных мероприятий.

Цель исследования. Изучить распространение лекарственно-устойчивого туберкулеза на территории Ярославской области в период 2011–2017 гг. с использованием авторской компьютерной программы.

Материалы и методы исследования. Разработана компьютерная «Программа учета и мониторинга очагов туберкулеза на территории» [6]. Она представляет собой электронную базу данных, в которой актуальная для фтизиатров информация систематизирована в виде четырех главных и ряда вспомогательных, связанных между собой таблиц. Таблицы содержат полные сведения о больных туберкулезом взрослых и детях, контактных детях и взрослых, детях с положительными иммунологическими тестами на туберкулез. Работа осуществляется в онлайн-режиме, что позволяет отслеживать любые динамические изменения сведений о больных (например, о появлении или прекращении бактериовыделения, спектре ЛУ микобактерий, реальном месте пребывания пациента). Проекция данных на электронную карту территории обеспечивает визуализацию эпидемической ситуации по туберкулезу, в том числе локально по отдельным районам и микрорайонам в динамике пространства и времени. В базу данных внесены сведения о 2270 взрослых, больных туберкулезом, зарегистрированных на территории Ярославской области в период 2011–2017 гг. В данное исследование включены 1713 больных туберкулезом с установленным бактериовыделением методами люминесцентной микроскопии, посева на жидкие (BACTEC MGIT 960/320), плотные питательные среды и молекулярно-генетическими (GeneXpert MTB/RIF, ПЦР в режиме реального времени) методами. Сведения о массивности бактериовыделения, материале, методах исследования, спектре первичной и вторичной ЛУ МБТ получены из карт больных об обследовании на МБТ в бактериологической лаборатории. Проведены оценка и мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза на территории Ярославской области. Статистическую обработку данных проводили с помощью прикладного пакета программ Microsoft Excel и NanoStat 1.10.

Результаты исследования и их обсуждение

Массивное выделение микобактерий обнаружено у 399 (23,3%) больных, умеренное бактериовыделение – у 330 (19,3%) больных и скудное бактериовыделение – у 842 (49,1%) больных. С помощью молекулярно-генетических методов микобактерии туберкулеза были обнаружены еще у 8,3% больных без выявления бактериовыделения другими методами. Первичная ЛУ МБТ наблюдалась у 904 (52,8%) больных, в том числе у 279 (16,3%) больных выявлена МЛУ МБТ, у 175 (10,2%) больных – пред-ШЛУ МБТ, у 96 (5,6%) – ШЛУ МБТ, у 354 (20,7%) больных – устойчивость к другим комбинациям препаратов (рис. 1).

Рис. 1. Структура первичной ЛУ МБТ (%) среди бактериовыделителей 2011–2017 гг. (n=1713)

Среди впервые выявленных больных ЛУ МБТ к одному препарату определена у 180 (10,5%), двум препаратам – у 147 (8,6%), трем препаратам – у 133 (7,8%), к четырем и более препаратам – у 444 (26%) больных. Таким образом, выявляя ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, мы в 26% случаев имеем устойчивость к 4 и более препаратам, что является фактором высокого риска нарастания устойчивости на фоне эмпирических режимов лечения. При такой ситуации на территории необходимо внедрять ускоренные методы определения ЛУ МБТ к противотуберкулезным препаратам второго ряда (молекулярно-генетические, посевы на жидкую питательную среду). Данный подход позволит проводить индивидуальную коррекцию схемы терапии в максимально короткие сроки и повысить эффективность лечения.

Получена ежегодная динамика структуры первичной ЛУ МБТ в 2011–2017 гг. к отдельным препаратам (таблица).

Динамика структуры первичной ЛУ МБТ к отдельным препаратам среди бактериовыделителей с ЛУ МБТ в 2011–2017 гг.

источник

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Препарат Концентрация, мкг/мл Изониазид 1 Рифампицин 40 Стрептомицин 10 Этамбутол 2 Канамицин 30 Амикацин 8 Протионамид 30 Офлоксацин 5 Циклосерин 30 Пиразинамид 100

Первый вариант мы определяем как лекарственно- чувствительный туберкулез легких (ЛЧТЛ), вызванный микобактериями туберкулеза (МБТ), чувствительными ко всем противотуберкулезным препаратам (ПТП). ЛЧТЛ встречается в основном у впервые выявленных и реже у рецидивных больных. На чувствительные МБТ бактерицидно действуют основные ПТП: изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и/или этамбутол. Поэтому в настоящее время для наиболее эффективного лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких (ЛУТЛ) с учетом влияния химиопрепаратов на микобактериальную популяцию, чувствительную к ПТП, Международный союз по борьбе с туберкулезом и другими заболеваниями легких (МСБТЛЗ) и ВОЗ предлагают двухэтапные укороченные курсы комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением [1].

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.

Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.

Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].

Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.

Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.

Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].

По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.

По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.

Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.

Прямой метод определения ЛР МБТ осуществляется путем непосредственного посева мокроты на твердые питательные среды с добавлением определенных концентраций ПТП (см. табл.). Результаты прямого микробиологического метода определения лекарственной устойчивости МБТ учитываются на 21 — 28-й день, что позволяет в этот срок провести коррекцию химиотерапии.

Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.

В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.

Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.

Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.

В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.

В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].

Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).

Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.

Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].

Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.

Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.

В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.

Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.

В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.

У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.

Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.

МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .

Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.

Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.

Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.

У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.

Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.

При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.

Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.

Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.

Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.

При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.

Переносимость препарата была хорошей. Только у одного больного через месяц применения было выявлено транзиторное повышение «печеночных» трансаминаз при отсутствии клинических проявлений поражений печени. Печеночные тесты нормализовались без отмены препарата при назначении гепатопротекторов.

К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.

Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.

Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.

Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.

Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.

1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.

источник

Понравилась статья? Поделить с друзьями: