Упа 5 мг в сутки

Клинические результаты длительного применения селективных модуляторов рецепторов прогестерона и агонистов гонадотропин-релизинг гормона в лечении лейомиомы матки

Медведев М.В.

№1 (21) / березень 2015.- С. 56-62 WWW.REPRODUCT-ENDO.COM.UA ISSN 2309-4117

В последние годы Украина находится в состоянии демографического кризиса, обусловленного депопуляцией, увеличением удельного веса пожилых людей и уменьшением средней продолжительности жизни. Особое беспокойство вызывает состояние репродуктивного здоровья, которое является неотъемлемой составной частью здоровья нации в целом и имеет стратегическое значение для обеспечения устойчивого развития общества [1].

Одним из заболеваний, значительно влияющих на репродуктивное здоровье женщины, является лейомиома матки (ЛМ), частота возникновения которой 15-17% у женщин старше 30 лет и до 77% у женщин, которые достигли пременопаузального возраста. В Украине по данным статистики на возраст старше 30 лет приходится 1/3 родов. Несмотря на высокую заболеваемость и убытки репродуктивному здоровью женщин, которые приносит ЛМ, на сегодняшний день золотым стандартом ее лечения является гистерэктомия 2.

Альтернативой гистерэктомии в пременопаузальном возрасте может быть использование медикаментозных средств. Существует несколько препаратов, которые обладают потенциалом оказывать прямое действие на рост ЛМ. Наиболее распространенными до недавнего времени были агонисты гонадотропин-релизинг гормона (а-ГнРГ), однако, применение препаратов этой группы ограничено из-за целого ряда нежелательных эффектов, невозможности длительного использования, а также быстрой обратимости эффекта после прекращения приема препарата.

Более многообещающими в этой группе являются селективные модуляторы рецепторов прогестерона (СМПР), которые последние годы стали объектом интенсивного изучения, но до сих пор не были полностью введены в стандартную клиническую практику. Механизм действия этих препаратов изучен еще не до конца. Однако эффективность купирования симптомов миомы матки, а также уменьшение размеров миоматозных узлов, были доказаны во многих клинических исследованиях [5]. В данный момент на фармацевтическом рынке существует единственный мезопрогестиновый представитель СМПР – улипристала ацетат (УПА), который является стандартом предоперационного лечения симптомной лейомиомы матки 7.

Подводя некоторый итог, следует отметить, что в настоящее время все еще нет одобренных международными организациями методов долгосрочного медикаментозного лечения лейомиомы матки, хотя есть многообещающие данные многоцентровых клинических исследований [9]. Не было ни одного исследования, сравнивающего длительное применение а-ГнРГ с add-back терапией половыми стероидами и СМПР для лечения симптомной лейомиомы матки.

Целью работы стала оценка эффективности медикаментозного лечения лейомиомы матки у женщин пременопаузального возраста с использованием модулятора прогестероновых рецепторов в сравнении с агонистом гонадотропин-релизинг гормона.

Материалы и методы исследования

В основу работы легли результаты комплексного обследования и лечения 90 соматически здоровых женщин репродуктивного возраста. Контрольную группу (КГ) составили 30 здоровых женщин позднего репродуктивного возраста. В основные группы, которые были рандомизированы методом простой рандомизации, вошли 45 женщин с симптомной лейомиомой матки. О выбранном методе сообщали пациентке, рассказывали особенности лечения, получали письменное согласие пациентки. Группу І составили 30 женщин с ЛМ которые получали гозерелина ацетат 3,6 мг в месяц на протяжении 6 месяцев, после чего дополнительно был назначен эстрадиола валерат 2 мг с диеногестом 2 мг ежедневно в непрерывном режиме с целью профилактики негативного влияния на костный метаболизм и другие эстроген-зависимые состояния. Группу ІІ составили 15 женщин, получающих УПА 5 мг в сутки 3 месяца, после чего препарат отменялся. Прием возобновлялся при повторном возникновении симптомов ЛМ. Такая терапия продолжалась максимум до 4 курсов. Терапия как УПА, так и а-ГнРГ была начата во время первых 4 дней менструального цикла.

Отбор пациенток проводился на основе критериев включения/исключения с условием получения информированного согласия на участие в исследовании.

Критериями включения в основные группы были:

  • согласие на участие в исследовании;
  • отсутствие противопоказаний для используемой терапии;
  • поздний репродуктивный возраст (40-49 лет);
  • наличие симптомной ЛМ, ЛМ больших размеров (более 12 недель), больших субмукозных узлов (требующих традиционной миомэктомии).

Критерии исключения из исследования:

  • отказ от участия в исследовании;
  • наличие противопоказаний для используемой терапии;
  • морбидное ожирение (ИМТ> 35);
  • сопутствующая гинекологическая патология: аденомиоз, ретроцервикальный эндометриоз, онкологические заболевания в данным момент и в анамнезе, атипическая гиперплазия эндометрия, ВЗОМТ, субмукозная лейомиома 0 и 1 типа, которая требует только гистероскопического вмешательства;
  • тяжелая экстрагенитальная патология, которая могла повлиять на выбор метода лечения;
  • женщины с беременностью, лактацией и планирующие фертильность в будущем.

С целью исключения возможного влияния методов медикаментозного лечения миомы матки, применявшихся ранее, все предыдущие назначения отменялись минимум за три месяца до начала исследования.

Всем пациенткам проводилось ультразвуковое исследование и в отдельных случаях магнитно-резонансная томография органов малого таза. Кроме того, все пациентки заполняли анкеты оценки качества жизни и выраженности менструальной кровопотери UFS-QOL, которые были переведены на украинский и русский язык авторами статьи. Разрешение на использование анкет получено от авторов анкет [10]. Указанные исследования, а также обследования согласно 417 и 582 приказам МЗ Украины проводились до начала исследования, через 3 и 6 месяцев применения медикаментозной терапии. Дальнейшие наблюдения проводились каждые 6 месяцев.

Полученные данные обрабатывались с помощью программы Statistica 8 (StatSoft, США). В исследовании был принят уровень статистической значимости p 2 .

Результаты исследований и их обсуждение

В данной публикации представлены лишь некоторые клинические результаты проведенного исследования. Данные о нежелательных эффектах, результатах оценки качества жизни, ультразвукового и магнитно-резонансного исследования органов малого таза, гистологических и иммуногистохимических исследованиях будут представлены в последующих публикациях.

Средний период наблюдения за женщинами составил 18±3,2 месяца. Минимальный срок – 12 месяцев, максимальный – 22 месяца. Средний возраст и средний индекс массы тела статистически не отличались между группами, которые исследовались (табл. 1). Средний возраст соответствовал критериям включения (40 лет и более, отсутствие репродуктивных планов). Не было достоверных различий по социальному статусу, наличию сопутствующих заболеваний, оперативных вмешательств в анамнезе, методам контрацепции.

Несмотря на то, что у большинства исследуемых в анамнезе были беременности и роды, их частота была статистически значимо большей у женщин контрольной группы, а частота абортов, включая медицинские и самопроизвольные, наоборот, была ниже в КГ по сравнению с основными (p 0,05). Повышение частоты кесарева сечения у женщин основных групп позволяет предполагать возможную роль механического воздействия на миометрий в генезе лейомиомы матки у части женщин исследуемых групп.

Основные исследуемые группы характеризовались достоверно более ранним началом менархе, что проявлялось как его достоверно меньшим средним возрастом, так и большим удельным весом женщин с ранним менархе в группах І и ІІ (табл. 1). Данная тенденция объясняется с позиций стероид-зависимости появления клетки-предшественника и дальнейшего прогрессирования лейомиомы матки. Поскольку геморрагический синдром является наиболее распространенным проявлением лейомиомы матки, средняя длительность менструации у женщин основных групп была практически в два раза большей по сравнению со здоровыми (p 0,05). У женщин КГ практически не наблюдалось симптомов, характерных для ЛМ – более 90% не имели никаких жалоб со стороны репродуктивной системы.

Уже через 3 месяца после начала терапии в основных исследуемых группах отмечалось значительное снижение симптоматики (табл. 4). Элиминация геморрагического синдрома произошла практически в равной степени в обеих группах. В группе а-ГнРГ отмечалось 2 случая маточных кровотечений, связанных с flare-up эффектом препарата в первые 2 недели применения. В обоих случаях удалось купировать кровотечение без необходимости хирургического вмешательства. В полном соответствии снижению частоты геморрагического синдрома, в обеих группах у большинства пациенток была зарегистрирована аменорея, под которой в данном исследовании понимали минимум 35 дней без кровянистых выделений из половых путей, при этом допускался 1 день кровомазаний. Примечательно, что аменореи удалось достичь в достоверно большем количестве случаев в группе женщин, получавших УПА.

Кроме того, в обеих исследуемых группах удалось достичь существенного снижения частоты болевого синдрома и синдрома сдавления смежных органов, причем последний сохранился в большем количестве наблюдений группы І, что также, по-видимому, связано с flare-up феноменом а-ГнРГ. Это подтверждается данными о присутствии и даже некотором усилении симптомов сдавления в первые 2 недели после начала лечения.

Оценить динамику изменений таких симптомов, как диспареуния статистическими методами не представлялось возможным из-за их низкой частоты. Частота бесплодия приведена, основываясь на данных до начала исследования, т.к. критерием включения было отсутствие репродуктивных планов в дальнейшем и данным параметр не изменялся.

Максимально допустимое количество курсов лечения УПА, принятое в исследовании, было 4, однако максимально проведенное — 3. Среднее количество курсов терапии, которое было проведено по окончании исследования, составило 1,7±0,6 курса. Средний период от окончания терапии УПА до наступления менструации составил 32,4±3,1 дня. При этом период от окончания первого (стартового) курса терапии УПА до начала следующего курса, связанного с возобновлением симптоматики лейомиомы матки, был различен.

Подводя итоги исследования, нам удалось классифицировать II группу на подгруппы (0-5) на основании периода бессимптомных интервалов после курса терапии УПА (табл. 5). Если не учитывать группы с одним курсом терапии, то средний интервал между курсами составил 162,4±6,2 дней или около 5,5 месяцев. Более того, в 5-ой подгруппе с 3-мя курсами УПА отмечалась тенденция к удлинению данного интервала после повторного курса лечения (рис. 1). К концу исследования отмечалось дальнейшее снижение выраженности симптоматики лейомиомы матки.

Из группы І выбыло 10 женщин, предпочтя инвазивное лечение (гистерэктомия) медикаментозному. В 8 случаях это было связано с нежелательными эффектами лечения, несмотря на дополнительное использование эстроген-гестагенного препарата в качестве терапии прикрытия. У двух пациенток сохранялась симптоматика, и ЛМ не реагировала уменьшением, в связи с чем они были прооперированы, учитывая риски саркомы матки. По причине сохранения симптоматики в группе ІІ одна пациентка подверглась гистерэктомии, что составило 6,7% и было статистически значимо меньше, чем в группе І – 33,3% (p 0,05). Статистически значимые различия коснулись лишь достоверно большего количества женщин, выбывших из группы І, что описано выше (p В отличие от аГнРГ, УПА обеспечивает про должительный эффект после окончания курса терапии, приводя к устранению симптомов ЛМ у 86,7% женщин. Длительный устойчивый кон троль над симптомами миомы матки позволяет рассматривать улипристала ацетат (препарат Эсмия производства фармкомпании «Гедеон Рихтер») в качестве альтернативы радикаль ному оперативному вмешательству, в виде как монотерапии периодическими курсами, так и вспомогательного этапа при подготовке к про ведению миомэктомии или эмболизации ма точных артерий.

Следует также отметить, что в случае при ближающейся менопаузы (согласно нашим результатам, минимальное количество курсов УПА наблюдалось в подгруппе 1 – 47,3 лет) УПА может выступить достойной альтернативой гистерэктомии.

1. Медведєв М.В. Лейоміома матки: нові підходи до застосування органозберігаючих технологій в лікуванні / М.В. Медведєв // Медичні перспективи.-2012.-Т17, №3.- С. 83-87.

2. Астахов В.М. Негормональная патогенетически обоснованная терапия миомы матки / В.М. Астахов // Здоровье женщины.-2011.-Т.59, №3.- С. 35-38.

3. Карева Е.Н. Мифепристон и миома матки / Е.Н. Карева // Фарматека.-2010.-№14.- С. 18-30.

4. Симрок В.В. Дифференцированные подходы к лапаротомической гистерэктомии в лечении доброкачественной патологии матки / В.В. Симрок, Ю.А. Черных // Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского.-2008.-Т.144, №4.- С. 295.

5. Steinauer J. Systematic review of mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata / J. Steinauer, E.A. Pritts, R. Jacksonet al. // Obstet Gynecol.-2004.-Vol.103, N6.- P. 1331-1336.

6. Talaulikar V.S. Ulipristal acetate for use in moderate to severe symptoms of uterine fibroids / V.S. Talaulikar, I. Manyonda // Womens Health (Lond Engl).-2014.-Vol.10, N6.- P. 565-570.

7. Perez-Lopez F.R. Ulipristal acetate in the management of symptomatic uterine fibroids: facts and pending issues / F.R. Perez-Lopez // Climacteric.-2014.- P. 1-5.

8. Galliano D. Ulipristal acetate in uterine fibroids / D. Galliano // Fertil Steril.-2014- Article in press. — http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.11.028.

9. Donnez J. Long-term treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate / J. Donnez, F. Vazquez, J. Tomaszewski et al. // Fertil Steril.-2014.-Vol.101, N6.- P. 1565-1573.

источник

Home О ПРЕПАРАТЕ ЭСМИЯ® КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРЕПАРАТА ЭСМИЯ®

Об исследованиях PEARL (Оценка эффективности PGL4001 в уменьшении симптомов, связанных с лейомиомами матки)

Об исследованиях PEARL (Оценка эффективности PGL4001 в уменьшении симптомов, связанных с лейомиомами матки)

Исследования PEARL I, PEARL II, PEARL III и расширенное исследование III, PEARL IV представляют собой III Фазу клинических исследований, которые, в основном, проведены в Европе; на сегодняшний день все исследования завершены. В этих четырех исследованиях приняли участие женщины с симптомной миомой матки, характеризующейся обильным менструальным кровотечением 7,42,43,44,45, .

это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, включало 241 пациентку. Основными задачами PEARL I стала демонстрация лучшей эффективности улипристала ацетата по сравнению с плацебо, уменьшение обильного маточного кровотечения и снижение общей величины миомы перед операцией.

это рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах, контролируемое двумя плацебо, сравнивало улипристала ацетат и агонист гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) (лейпролида ацетат) и включало 307 пациенток.

Читайте также:  Таблетки артра инструкция по применению отзывы

Исследования PEARL III и расширенное PEARL III представляли собой длительные, многоцентровые двойные слепые открытые исследования УПА, с открытым и плацебо-контролируемым (до двойного слепого) приемом пациентками прогестина (норэтистерона ацетат [НЭТА]) после каждого курса для определения воздействия на гистологические изменения в эндометрии, а также на время и интенсивность следующей менструации (без лечения).

Исследование PEARL IV – это длительное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах, изучающее эффективность и безопасность УПА 5 мг («ЭСМИЯ®») и 10 мг при ежедневном приеме для лечения миомы матки.

  • 480 Источник 7 — Donnez J, et al. Fertil Steril 2016;105(1):165-173. e4 [PEARL IV PART 2]
  • 2910 Источник 42 – Donnez J., et al. “Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery.” N Engl J Med. 2012 Feb 2;366(5):409-20. [PEARL I]
  • 2909 Источник 43 – Donnez J., et al. “Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids.” N Engl J Med. 2012 Feb 2;366(5):421-32. [PEARL II]
  • 2908 Источник 44 – Donnez J, et al. Long-term treatment of uterine fibroids with Ulipristal Acetate. Fertil Steril 2014;101(6):1565-1573. [PEARL III]
  • 2907 Источник 45 – Donnez, J. et al. “Efficacy and safety of repeated use of ulipristal acetate in uterine fibroids”. Fertil Steril 2015; 103(2):519-27 [PEARL IV, Part 1]

Улипристала ацетат в сравнении с плацебо для предоперационного лечения миомы 43

Публикации
Jacques Donnez, M.D., Ph.D., Tetyana F. Tatarchuk, M.D., Ph.D., Philippe Bouchard, M.D., Lucian Puscasiu, M.D., Ph.D., Nataliya F. Zakharenko, M.D., Ph.D., Tatiana Ivanova, M.D., Ph.D., Gyula Ugocsai, M.D., Ph.D., Michal Mara, M.D., Ph.D., Manju P. Jilla, M.B., B.S., M.D., Elke Bestel, M.D., Paul Terrill, Ph.D., Ian Osterloh, M.Sc., M.R.C.P., and Ernest Loumaye, M.D., Ph.D., для исследовательской группы PEARL I

N Engl J Med 2012; 366(5): 409-420

Цели исследования
Продемонстрировать лучшую эффективность улипристала ацетата (УПА) с сопутствующим приемом железа в сравнении с плацебо с сопутствующим приемом железа в отношении уменьшения обильного маточного кровотечения и уменьшиения величины миомы перед операцией.

Дизайн исследования PEARL I
рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое многоцентровое исследование в параллельных группах пациенток с симптомной миомой матки.

Уровень гемоглобина у всех пациенток составлял Эффективность

  • Маточное кровотечение прекратилось у более 90% женщин, принимавших препарат Эсмия ® 5 мг (УПА 5 мг). На 13 неделе кровотечение ( ® 5 мг и УПА 10 мг, соответственно, по сравнению с 19% пациенток, принимавших плацебо.
  • В течение 2 месяцев у более 73% пациенток, принимавших УПА, наступила аменорея (≤ 2 по шкале ГОВК). Доля аменореи у пациенток составила 73%, 82% и 6% при приеме препарата Эсмия ® 5 мг, УПА 10 мг* и плацебо, соответственно.
  • Аменорея наступила в течение 10 дней у 50% пациенток, принимавших препарат Эсмия ® 5 мг и у 70% пациенток, принимавших УПА 10 мг.
  • Значительное уменьшение размера миомы наблюдалось к 13 неделе. Средняя величина изменений в размере миомы составила -21%, -12% и +3% для 3 групп, соответственно (P=0,002 для Эсмия ® 5 мг в сравнении с плацебо, P=0,006 для УПА 10 мг в сравнении с плацебо).
  • Значительное снижение боли (согласно шкале ВАШ, визуальной аналоговой шкале) и улучшение качества жизни.
  • Частота возникновения нежелательных явлений была одинаковой во всех трех группах.
  • Самыми частыми нежелательными явлениями, связанными с УПА, были головная боль и иные боли, дискомфорт в груди или ее болезненность, однако, они наблюдались не чаще, чем при приеме плацебо.
  • У пациенток, принимавших улипристала ацетат, не физиологические изменения в эндометрии (PAEC) наблюдались чаще, чем у пациенток, получавших плацебо, однако, эти изменения разрешались к следующему плановому обследованию спустя 6 месяцев после окончания лечения.
  • 2909 Источник 43 – Donnez J., et al. “Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids.” N Engl J Med. 2012 Feb 2;366(5):421-32. [PEARL II]

Улипристала ацетат в сравнении с лейропролида ацетатом для лечения миомы матки 43

Публикации
Jacques Donnez, M.D., Ph.D., Janusz Tomaszewski, M.D., Ph.D., Francisco Vázquez, M.D., Ph.D., Philippe Bouchard, M.D., Boguslav Lemieszczuk, M.D., Francesco Baró, M.D., Ph.D., Kazem Nouri, M.D., Luigi Selvaggi, M.D., Krzysztof Sodowski, M.D., Elke Bestel, M.D., Paul Terrill, Ph.D., Ian Osterloh, M.R.C.P., and Ernest Loumaye, M.D., Ph.D., для исследовательской группы PEARL II

N Engl J Med 2012; 366(5): 421-432

Цели исследования
Продемонстрировать не меньшую эффективность улипристала ацетата (УПА) в сравнении с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в дооперационном уменьшении обильного маточного кровотечения, вызванного миомой матки. Целью, касающейся безопасности, была демонстрация лучших эффективности и переносимости УПА по сравнению с агонистом ГнРГ посредством значений сывороточного уровня эстрадиола в конце лечения (13 неделя) и доли пациенток с умеренными и тяжелыми приливами во время лечения.

Дизайн исследования PEARL II
III Фаза, рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование в параллельных группах с использованием двух плацебо и активного препарата в качестве контроля, сравнивающее УПА и ежемесячные инъекции агониста ГнРГ, лейропролида ацетата, 3,75 мг.

  • Маточное кровотечение прекратилось у 90% женщин, принимавших препарат Эсмия ® 5 мг по сравнению с 98% женщин, принимавшими УПА 10 мг, и 89%, получавшими агонист ГнРГ.
  • Контроль над обильным кровотечением достигался значительно быстрее у пациенток, принимавших препарат Эсмия ® 5 мг или УПА 10 мг, чем у пациенток, получавших агонист ГнРГ (P ® 5 мг, среднее время до наступления аменореи составило 7 дней по сравнению с 5 днями в группе УПА 10 мг и 21 днем в группе агониста ГнРГ.
  • Все виды терапии уменьшили размер 3 самых крупных миом. Средняя величина изменений на 13 неделе составила 36%, 42% и 53% для препарата Эсмия ® 5 мг, УПА 10 мг и агониста ГнРГ, соответственно.
  • У пациенток, которым не проводили гистерэктомию и миомэктомию, прием УПА показал более продолжительное воздействие (до 6 месяцев) на уменьшение размера миомы после прекращения лечения по сравнению с агонистом ГнРГ.
  • В обеих группах, принимавших УПА, средний уровень эстрадиола на 13 неделе составлял приблизительно 60-65 пг/мл, а в группе, получавшей агонист ГнРГ, опустился до постменапаузального уровня – 25,0 пг/мл.
  • У пациенток, принимавших препарат Эсмия ® 5 мг и УПА 10 мг, умеренные и тяжелые приливы наблюдались гораздо реже ( ® 5 мг и УПА 10 мг, соответственно, по сравнению с 5,1 мм при получении агониста ГнРГ.
  • 2909 Источник 43 – Donnez J., et al. “Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids.” N Engl J Med. 2012 Feb 2;366(5):421-32. [PEARL II]

Длительное лечение миомы матки улипристала ацетатом 44

Публикации
Jacques Donnez, M.D., Francisco Vázquez, M.D., Janusz Tomaszewski, M.D., Kazem Nouri, M.D., Philippe Bouchard, M.D., Bart C. J. M. Fauser, M.D., David H. Barlow, F.R.C.O.G., Santiago Palacios, M.D., Olivier Donnez, M.D., Elke Bestel, M.D., Ian Osterloh, M.R.C.P., and Ernest Loumaye, M.D., исследование PEARL III и расширенное исследование PEARL III;

Fert and Sterility 2014;101:1565-1573

Цели исследования
Исследовать эффективность и безопасность улипристала ацетата (УПА) при длительном лечении симптомной миомы матки.

Дизайн исследования PEARL III + расширенного исследования
Исследования PEARL III и расширенное PEARL III представляли собой длительные, многоцентровые открытые исследования УПА, с открытым и плацебо-контролируемым до двойного слепого приемом пациентками прогестина после каждого курса улипристала ацетата.

  • Долгосрочное прекращение маточного кровотечения было достигнуто у большинства женщин (80-90%), которые прошли повторный курс лечения.
    • У 80% аменорея наступала в течение 1 курса лечения, во время повторных курсов доля пациенток с аменореей увеличивалась до

    90% † .

  • Аменорея наступала после медианы в 4, 2, 3 и 3 дня во время 1, 2, 3 и 4 курсов, соответственно.
  • Степень болевых ощущений снизилась и оставалась низкой в течение всех курсов.
  • Шкала качества жизни показала значительно сниженное КЖ в начале лечения, однако к концу каждого курса средние показатели находились в пределах показателей здоровых участников, а улучшение сохранялось в течение последующего 3-месячного наблюдения после последнего курса терапии ‡§ .
  • Среднее уменьшение начальных показателей размеров трех самых крупных миом составило -45%, -63%, -67% и -72% во время 1, 2, 3 и 4 курсов, соответственно.
    • Большинство нежелательных явлений были незначительными либо умеренными и не прогрессировали в течение последующих курсов терапии.
    • Самыми частыми нежелательными явлениями, наблюдаемыми в течение исследования, были головная боль и ринофарингит, но после каждого курса терапии их частота снижалась.
    • Серьезные нежелательные явления наблюдались только у 3,8% женщин в течение первого курса терапии. Лишь одно НЯВЛ (нежелательное лечение, возникшее в ходе лечения) привело к отмене терапии.
    • Временное уплотнение эндометрия наблюдалось у † Аменорея – отсутствие кровотечения в течение продолжительного периода ≥35 дней (допускается 1 день кровянистых выделений).
      ‡ Качество жизни оценивалось в опроснике EQ-5D, а также опроснике UFS-QoL (опросник симптомов миомы матки и качества жизни, связанного со здоровьем).
      § Болевые ощущения оценивались в коротком опроснике выраженности боли по Мак-Гиллу.
    • 2908 Источник 44 – Donnez J, et al. Long-term treatment of uterine fibroids with Ulipristal Acetate. Fertil Steril 2014;101(6):1565-1573. [PEARL III]

    Эффективность и безопасность повторного приема улипристала ацетата для лечения миомы матки 4 (PEARL IV часть 1)
    Длительное лечение миомы матки 5 (PEARL IV часть 2)

    Цели исследования
    Изучить эффективность и безопасность повторных 12-недельных курсов (3 месяца) УПА (улипристала ацетата), 5 или 10 мг ежедневно, для интермиттирующей терапии симптоматической миомы матки.

    • III Фаза, многоцентровое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование УПА 5 мг и 10 мг для ежедневного приема для длительного лечения симптоматической миомы матки
    • 4 курса терапии по 12 недель улипристала ацетатом
    • Включало 451 участницу
    • Главное базовое исследование интерметтирующей терапии препаратом Эсмия ®

    На материале Donnez 2015, в печати 5 , УПА – улипристала ацетат

    Пациентки с аменореей Доля пациенток с аменореей в конце каждого курса терапии
    Время до наступления аменореи Среднее время до наступления аменореи во время каждого индивидуального курса терапии
    Пациентки с остановленным кровотечением Доля пациенток с остановленным кровотечением в последние 56 дней каждого индивидуального курса терапии
    Доля пациенток с остановленным кровотечением в конце всех 4 курсов терапии
    Размер миомы Изменение в размере трех самых крупных миом и матки по сравнению с начальными показателями
    КЖ Изменение качества жизни по сравнению с начальными показателями (UFS-QoL и EQ-5D)
    Болевые ощущения Изменение болевых ощущений по сравнению с начальными показателями (ВАШ)

    EQ-5D – Европейский опросник качества жизни и состояния здоровья по 5 показателям
    UFS-QoL – опросник симптомов миомы матки и качества жизни
    УПА – улипристала ацетат
    ВАШ – визуальная аналоговая шкала

    Женщины от 18 до 50 лет в период пременопаузы
    Хотя бы одна миома матки диаметром 3-12 см (без миом диаметром >12 см)
    Регулярный менструальный цикл продолжительностью от 22 до 35 дней (ФСГ 100)

    ФСГ – фолликулостимулирующий гормон
    ГОВК – графическая оценка величины (менструальной) кровопотери

    Характеристика (для анализа с полной выборкой) Эсмия ® (УПА 5 мг/день)
    (N=228)
    УПА 10 мг/день (N=223)
    Средний возраст, лет (СО) 41.6
    (5.4)
    41.4
    (5.1)
    Этническое происхождение, n (%) Европеоиды 211
    (92.5)
    214
    (96.0)
    Негроиды 12
    (5.3)
    8
    (3.6)
    Другое 4
    (1.8)
    1
    (0.4)
    Не сообщалось 1 (0.4)
    Средний вес, кг (СО) 69.2
    (12.7)
    70.0
    (12.8)
    Средний ИМТ, кг/м2 (СО) 25.2
    (4.1)
    25.3
    (4.5)

    На материале Donnez 2015, в печати 5 5

    • Аменорея †1 наступила у 71,8%, 74,1%, 73,3% и 69,6% у пациенток в группе препарата Эсмия ® 5 мг и у 82,6%, 82,2%, 78,3% и 74,5% пациенток в группе препарата 10 мг в течение 1, 2, 3 и 4 курсов терапии, соответственно.
      • Аменорея наступила после медианы в 4-6 дней в обеих группах в течение курсов терапии.
    • Доля пациенток с остановившимся кровотечением †2 в последние 56 дней индивидуальных курсов варьировала от 73,3% до 93,4% в обеих группах.
    • Степень болевых ощущений уменьшилась и сохранялась низкой на протяжении всех курсов терапии, а даже после окончания лечения показатели не вернулись к исходным.
    • Шкала качества жизни показала значительно сниженное КЖ в начале лечения, однако, к концу каждого курса и даже в периоды без лечения средние показатели находились в пределах показателей здоровых участников а улучшение сохранялось в течение последующего 3-месячного наблюдения после последнего курса терапии ‡§ .
    • После каждого курса терапии наблюдалось клинически значимое уменьшение размеров (на ≥ 25%) трех самых крупных миом. На протяжении четырех курсов в обеих группах выросла доля пациенток с клинически значимым уменьшением размера миомы. В группе препарата 5 мг выросла с 62,3% после первого курса до 78,1% после четвертого курса. То же самое наблюдалось в группе 10 мг: доля пациенток увеличилась с 66,5% до 80,5%.
    • Дальнейшее обследование показало, что в конце четырех курсов терапии уменьшение в размере миомы на ≥ 25% и аменорея наблюдалась у 73,5% пациенток.
    • Большинство (97,6%) нежелательных явлений были незначительными либо умеренными и не прогрессировали в течение последующих курсов терапии (≤11% в обоих случаях).
      • Самыми частыми нежелательными явлениями, наблюдаемыми в течение исследования, были головная боль и приливы, но после каждого курса терапии их частота снижалась.
    • Боль/дискомфорт в груди наблюдались у ≤ 3% пациенток, частота явлений снижалась в каждый последующий курс терапии (≤ 1% к четвертому курсу).
    • В течение исследования средняя толщина эндометрия составляла 7-8 мм. После первого курса терапии доля пациенток с толщиной эндометрия ≥ 16 мм составила 7,4% (все пациентки), но во время последующих курсов снова снизилась (4,9%).
    • При повторном решении частота не физиологических изменений не увеличилась. Изменения наблюдались в 17,8% и 13,3% биопсий после второго и четвертого курсов терапии, соответственно, и подверглись обратимому процессу поле окончания лечения.
    • В течение исследования значительных изменений в лабораторных параметрах не наблюдалось.

    †1 Аменорея – отсутствие кровотечения в течение продолжительного периода ≥35 дней (допускается 1 день кровянистых выделений).
    †2 Остановленное кровотечение – отсутствие эпизодов обильного кровотечения и максимум 8 дней кровотечения в период последних 56 дней курса.
    ‡ Качество жизни оценивалось в опроснике EQ-5D, а также опроснике UFS-QoL (опросник симптомов миомы матки и качества жизни, связанного со здоровьем).
    § Болевые ощущения оценивались в коротком опроснике выраженности боли по Мак-Гиллу

    источник

    действующее вещество: улипристала ацетат 5,00 мг;

    вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 93,50 мг, маннитол 43,50 мг, тальк 4,00 мг, кроскармеллоза натрия 2,50 мг, магния стеарат 1,50 мг.

    Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с гравировкой «ES5» на одной стороне.

    рецепторов прогестерона модулятор.

    Код АТХ: G03XB02

    Фармакодинамика

    Улипристал — активный при приёме внутрь синтетический селективный модулятор рецепторов прогестерона (СМПР), характеризующийся тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом.

    Улипристал оказывает прямое действие на эндометрий. При начале ежедневного приёма препарата в дозе 5 мг в течение менструального цикла у большинства женщин (включая пациенток с миомой) заканчивается очередное менструальное кровотечение, а следующее не наступает. Когда приём препарата прекращается, менструальный цикл обычно возобновляется в течение 4 недель. Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов изменениям в эндометрии, связанным с антагонистическим действием на рецепторы прогестерона (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)). Как правило, гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желёз со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения отмечались примерно у 60% пациенток, получавших улипристал в течение 3 месяцев. Эти изменения обратимы и исчезают после прекращения лечения, их не следует принимать за гиперплазию эндометрия.

    Примерно у 5% пациенток репродуктивного возраста с тяжёлыми формами менструальных кровотечений толщина эндометрия больше 16 мм. У 10-15% пациенток, получающих улипристал, эндометрий может утолщаться (> 16 мм) в течение первого 3-месячного курса лечения. При проведении повторных курсов утолщение эндометрия наблюдалось реже (у 4,9% пациенток после второго курса лечения и у 3,5% после четвертого курса). Это утолщение исчезает после прекращения приёма препарата и возобновления менструальных кровотечений. Если утолщение эндометрия сохраняется после возобновления менструальных кровотечений во время перерывов в лечении или выявляется спустя 3 месяца после окончания лечения, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.

    Улипристал оказывает прямое действие на лейомиомы, подавляя клеточную пролиферацию и индуцируя апоптоз, что приводит к уменьшению их размеров.

    При ежедневном приёме улипристала в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток, о чем свидетельствует поддержание концентрации прогестерона на уровне около 0,3 нг/мл.

    При ежедневном приёме улипристала в дозе 5 мг частично снижается концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), однако концентрация эстрадиола в плазме крови у большинства пациенток поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.

    Улипристал не влияет на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и пролактина в плазме крови.

    Доклинические данные по безопасности

    В доклинических исследованиях фармакологической безопасности, токсичности многократных доз и генотоксичности потенциальных угроз для человека не выявлено. Основные находки в исследованиях общей токсичности связаны с влиянием на рецепторы прогестерона (а также на рецепторы глюкокортикостероидов при применении препарата в более высоких концентрациях), с антипрогестероновой активностью при экспозициях, близких к терапевтическим у человека. В 39-недельном исследовании на обезьянах с применением низких доз были выявлены изменения, сходные с РАЕС. В связи со своим механизмом действия улипристал вызывает гибель плода у крыс, кроликов (при многократных дозах выше 1 мг/кг), морских свинок и обезьян. Безопасность препарата в отношении эмбриона человека не установлена. В дозах, достаточно малых для сохранения беременности у животных, тератогенный потенциал не выявлен. В исследованиях репродукции у крыс с использованием доз, обеспечивающих такую же экспозицию, как у человека, не выявлено доказательств влияния на репродуктивную способность животных, получавших улипристал, а также на их потомство.

    В исследованиях, проведённых на мышах и крысах, канцерогенного действия улипристала не выявлено.

    Клиническая эффективность и безопасность

    Применение в предоперационном периоде

    Эффективность фиксированных доз улипристала 5 мг и 10 мг один раз в сутки оценивалась в двух исследованиях Фазы 3, в которых участвовали пациентки с очень тяжелыми менструальными кровотечениями, вызванными миомой матки. В сравнении с плацебо было выявлено клинически значимое уменьшение объема менструальной кровопотери у пациенток, принимавших улипристал. Это позволяло быстро и более эффективно проводить коррекцию анемии, чем при назначении только препаратов железа. Уменьшение менструальной кровопотери у пациенток группы улипристала было сопоставимо с группой, получавшей агонист гонадотропин-рилизинг гормона (лейпрорелин). У большинства пациенток, получавших улипристал, кровотечение прекращалось в течение первой недели приёма (развивалась аменорея). По данным магнитно-резонансной томографии в группе улипристала было значительно большее уменьшение размеров миомы матки, чем в группе плацебо. У пациенток, которым не была выполнена гистерэктомия или миомэктомия, при УЗ-контроле в конце лечения (Неделя 13) оценивалось уменьшение размеров миомы матки. Как правило, оно сохранялось на протяжении 25 недель последующего наблюдения у пациенток группы улипристала, тогда как в группе, получавшей лейпрорелин, отмечалось некоторое увеличение размеров миомы матки.

    Долгосрочная эффективность многократного применения улипристала в фиксированных дозах 5 мг или 10 мг изучена в двух исследованиях Фазы 3, в которых оценивалось максимум четыре 3-месячных курса лечения у пациенток с обильными менструальными кровотечениями, связанными с миомой матки. Исследование PEARL III было открытым с оценкой применения улипристала в дозе 10 мг, в котором после каждого 3-месячного курса терапии следовали 10 дней лечения прогестином или плацебо двойным слепым методом. PEARL IV было рандомизированным двойным слепым исследованием с оценкой применения улипристала в дозах 5 или 10 мг.

    В исследованиях PEARL III и IV была отмечена эффективность в отношении контроля симптомов миомы матки (например, маточное кровотечение) и уменьшения размеров миомы после 2 и 4 курсов лечения.

    В исследовании PEARL III эффективность лечения наблюдалась в течение >18 месяцев многократных курсов лечения (4 курса с применением дозы 10 мг 1 раз в сутки), на момент окончания 4 курса терапии у 89,7% пациенток была зарегистрирована аменорея. В исследовании PEARL IV у 61,9% и 72,7% пациенток была зарегистрирована аменорея на момент окончания 1 и 2 курса терапии (дозы 5 мг и 10 мг соответственно); у 48,7% и 60,5% пациенток аменорея была зарегистрирована на момент окончания всех четырех курсов терапии (дозы 5 мг и 10 мг соответственно).

    Согласно оценке, в конце 4 курса терапии аменорея была зарегистрирована у 158 (69,6%) и 164 (74,5%) пациенток соответственно.

    Таблица: Результаты первичной оценки и выборочные результаты вторичной оценки эффективности в исследованиях долгосрочной курсовой терапии III фазы.

    1 Оценка на курсе 2 проводилась за период одного трехмесячного курса лечения плюс одного
    менструального периода.

    2 Пациентки с отсустствующими данными были исключены из анализа.

    3 N и % включают выбывших пациентов

    4 Контролируемое кровотечение определялось как отсутствие эпизодов обильного кровотечения и
    продолжительностью менструального кровотечения до 8 дней (за исключением дней, когда отмечались
    «мажущие» выделения) на протяжении последних двух месяцев каждого курса терапии.

    Результаты оценки влияния на эндометрий

    Во всех исследованиях Фазы 3 (включая исследования долгосрочной курсовой терапии) среди 789 пациенток было зарегистрировано 7 случаев развития гиперплазии (0,89%), подтвержденной результатами патоморфологического исследования. При возобновлении менструаций в перерывах между курсами лечения в большинстве случаев происходило спонтанное исчезновение всех ранее зарегистрированных изменений эндометрия. При последующих курсах лечения частота развития гиперплазии не увеличивалась. Зарегистрированные значения частоты соответствуют таковым в контрольных группах и распространенности, отмеченной в литературе для женщин этой возрастной группы (средний возраст 40 лет).

    Фармакокинетика

    После однократного приёма внутрь дозы 5 мг или 10 мг улипристал быстро всасывается, достигая примерно через 1 час после приёма максимальной концентрации (Cmax) 23,5 ± 14,2 нг/мл и 50,0 ± 34,4 нг/мл соответственно. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC0-∞) составляет 61,3 ± 31,7 и 134,0 ± 83,8 нг·ч/мл соответственно. Улипристал быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 час после приёма Cmax составляет 9,0 ± 4,4 нг/мл и 20,6 ± 10,9 нг/мл, AUC0-∞ 26,0 ± 12,0 и 63,6 ± 30,1 нг·ч/мл соответственно. Приём улипристала в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней Cmax примерно на 45%, удлинению времени достижения максимальной концентрации (tmax) от медианы 0,75 ч до 3 ч и 25% повышению AUC0-∞, по сравнению с приёмом натощак. Такие же результаты получены для активного моно-N-деметилированного метаболита. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приёма таблеток улипристала.

    Улипристал в высокой степени (> 98%) связывается с белками плазмы, включая альбумин, α-1-кислый гликопротеин, липопротеины высокой плотности и липопротеины низкой плотности.

    Улипристал и его активный N-деметилированный метаболит проникают в грудное молоко; среднее соотношение AUCt для молока/плазмы составляет 0,74 ± 0,32 для улипристала.

    Улипристал быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболиты. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP3A4). Исходя из того, что метаболизм улипристала опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печёночной недостаточности на выведение улипристала, что приведет к увеличению его воздействия.

    Основной путь выведения — через кишечник, менее 10% вещества выводится почками.

    Конечный период полувыведения улипристала после однократного приёма 5 мг или 10 мг составляет примерно 38 ч, средний клиренс около 100 л/ч. Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристал и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцируют изофермент CYP1A2. Таким образом, применение улипристала не должно влиять на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов.

    Данные in vitro показывают, что улипристал и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1).

    — Предоперационная терапия симптомов миомы матки средней тяжести и тяжёлой степени у женщин репродуктивного возраста старше 18 лет.

    Курсовая терапия симптомов миомы матки средней тяжести и тяжёлой степени у женщин репродуктивного возраста старше 18 лет, длительность терапии не более 4 курсов.

    • Гиперчувствительность к улипристалу или любому из вспомогательных веществ.

    • Беременность и период грудного вскармливания.

    • Кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с миомой матки.

    • Рак матки, шейки матки, яичников или молочной железы.

    Улипристал противопоказан при беременности.

    Данные о применении улипристала у беременных отсутствуют или ограничены.

    Несмотря на то, что в ходе исследований на животных тератогенный потенциал не выявлен, данных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно.

    Период грудного вскармливания

    В исследованиях на животных показано, что улипристал проникает в грудное молоко.

    Улипристал проникает в женское грудное молоко. Воздействие препарата на новорожденных и детей младшего возраста не изучалось, поэтому нельзя исключить риск для детей в период грудного вскармливания. Улипристал противопоказан в период грудного вскармливания.

    Внутрь по одной таблетке 1 раз в день независимо от приёма пищи курсами по 3 месяца каждый.

    Начинать лечение можно только при наступлении менструального кровотечения.

    Первый курс лечения начинают во время первой недели менструального цикла.

    Повторные курсы терапии начинают как можно раньше в первую неделю второго менструального цикла после окончания предыдущего курса.

    Лечащий врач должен объяснить пациентке необходимость делать перерывы в лечении.

    Продолжительность терапии препаратом Эсмия® — не более 4 курсов.

    В случае пропуска таблетки следует принять таблетку препарата Эсмия® как можно быстрее. Если приём пропущен более чем на 12 часов, то пропущенная таблетка не принимается, и следует продолжить прием препарата в обычном режиме.

    У пациенток с лёгкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Препарат Эсмия ® не рекомендован для применения у пациенток с тяжёлой почечной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения (см. раздел «Особые указания»).

    У пациенток с лёгкой степенью печёночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Препарат Эсмия ® не рекомендован для применения у пациенток с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения (см. раздел «Особые указания»).

    Применение препарата Эсмия ® по соответствующим показаниям у детей не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала установлены только для женщин от 18 лет и старше.

    Обзор профиля безопасности

    Безопасность улипристала оценивалась у 1053 женщин с миомами матки, получавших 5 мг или 10 мг улипристала в ходе исследований Фазы 3. Наиболее частым наблюдаемым явлением в клинических исследованиях была аменорея (79,2%), которая считается желаемым исходом.

    Наиболее частой побочной реакцией было появление «приливов». Подавляющее большинство побочных реакций были лёгкими или умеренными (95,0%), не приводили к прекращению лечения препаратом (98,0%) и разрешались самостоятельно.

    Безопасность повторных курсов лечения улипристалом 5 или 10 мг, каждый продолжительностью 3 месяца, оценивалась в 2 исследованиях Фазы 3 с участием 551 женщины с миомами матки, включая 457 пациенток, получивших 4 курса лечения. Полученные данные сопоставимы с профилем безопасности при проведении лечения в рамках одного курса.

    Перечень побочных реакций

    В ходе четырех исследований Фазы 3 у пациенток с миомами матки, получавших препарат в течение 3 месяцев, сообщалось о следующих побочных реакциях. Неблагоприятные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до Нарушения психики

    Нечастые: беспокойство, эмоциональные расстройства.

    Нарушения со стороны нервной системы

    Частые: головная боль* (*- см. раздел «Описание отдельных побочных реакций»).

    Нарушения со стороны обмена веществ и питания

    Частые: увеличение массы тела.

    Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

    Редко: носовое кровотечение.

    Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

    Частые: боли в животе, тошнота.

    Нечастые: сухость во рту, запор.

    Редко: диспепсия, метеоризм.

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

    Нечастые: алопеция, сухость кожи, повышенная потливость.

    Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

    Частые: боли в костях и мышцах.

    Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

    Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

    Очень частые: аменорея, утолщение эндометрия*.

    Частые: «приливы»*, тазовая боль, киста яичника*, напряженность / болезненность молочных желёз.

    Нечастые: маточное кровотечение, метроррагия, выделения из влагалища, и неприятные ощущения в области молочных желёз.

    Редко: разрыв кисты яичника, увеличение молочных желёз.

    Общие расстройства и нарушения в месте введения

    Частые: повышенная утомляемость.

    Изменения лабораторных и инструментальных исследований

    Нечастые: повышение концентрации холестерина в крови, повышение концентрации триглицеридов в крови.

    При сравнении курсов лечения общая частота побочных реакций была ниже в последующих курсах, чем во время первого, при этом каждая отдельная побочная реакция возникала реже или оставалась в одной и той же категории частоты (за исключением диспепсии, которая была классифицирована как нечастая неблагоприятная побочная реакция в ходе 3 курса терапии, исходя из ее возникновения у одной пациентки).

    Описание отдельных побочных реакций

    У 10-15% пациенток, получавших улипристал, может происходить утолщение эндометрия (> 16 мм по данным УЗИ или МРТ на момент окончания лечения) к концу первого 3-месячного курса терапии. Во время последующих курсов терапии утолщение эндометрия наблюдалось с меньшей частотой (4,9% и 3,5% пациенток на момент окончания второго и четвертого курсов терапии соотвтетственно). Это явление обратимо после прекращения лечения и возобновления менструального цикла.

    Кроме того, обратимые изменения в эндометрии, обозначаемые как PAEC, отличаются от гиперплазии эндометрия. Патоморфолог должен быть информирован о приёме пациенткой улипристала при проведении гистологического исследования при гистерэктомии или биопсии эндометрия. «Приливы»

    «Приливы» отмечались у 8,1% пациенток, но их частота варьировала в разных исследованиях. В исследовании с активным контролем их частота составила 24% (10,5% средней или тяжёлой степени тяжести) для группы улипристала и 60,4% (39,6% средней или тяжёлой степени тяжести) для группы лейпрорелина. В плацебо-контролируемом исследовании частота «приливов» составила 1,0% для улипристала и 0% для плацебо. В течение первого 3-месячного курса терапии двух долгосрочных исследований Фазы 3 частота «приливов» составила 5,3% и 5,8% соответственно.

    Головная боль лёгкой или умеренной степени отмечалась у 5,8% пациенток.

    У 1,0% пациенток в ходе лечения были обнаружены функциональные кисты яичника, которые спонтанно исчезли в течение нескольких недель.

    Пациентки с тяжёлым менструальным кровотечением, обусловленным лейомиомой матки, находятся в группе риска повышенной кровопотери, что может потребовать хирургического вмешательства. Было несколько таких сообщений, как в ходе терапии, так и через 2-3 месяца после окончания лечения улипристалом.

    Данные о передозировке улипристала ограничены.

    Однократные дозы до 200 мг и ежедневные дозы 50 мг на протяжении 10 дней назначались ограниченному числу добровольцев, при этом не отмечено тяжёлых или серьёзных нежелательных реакций.

    Возможное влияние других лекарственных средств на действие улипристала

    Улипристал имеет стероидную структуру и действует как селективный модулятор рецепторов прогестерона с преобладающим ингибирующим действием на данные рецепторы. Таким образом, гормональные контрацептивы и гестагены могут снижать эффективность улипристала путем конкурентного воздействия на рецептор прогестерона. Поэтому не рекомендуется одновременное применение препаратов, содержащих гестагены.

    После применения ингибитора средней мощности изофермента CYP3A4 эритромицина пропионата (500 мг 2 раза в день в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев показатели Cmax и AUC улипристала повышались в 1,2 и 2,9 раза соответственно; величина AUC активного метаболита улипристала повышалась в 1,5 раза, в то время как Cmaxактивного метаболита снижалась (в 0,52 раза). На фоне применения кетоконазола (400 мг 1 р/сутки, 7 дней), мощного ингибитора CYP3A4, у здоровых женщин-добровольцев исследования отмечалось увеличение показателей Cmax и AUC улипристала в 2 и 5,9 раз соответственно. Отмечалось увеличение показателей AUC для активного метаболита улипристала в 2,4 раза при снижении его Cmax (изменение в 0,53 раза). Коррекции дозы при применении улипристала у пациенток, получающих слабые ингибиторы изофермента CYP3A4, не требуется. Совместное применение ингибиторов средней мощности или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 с улипристалом не рекомендуется.

    На фоне применения мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (300 мг 2 р/сутки, 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось выраженное снижение показателей Cmax и AUC улипристала и его активного метаболита более чем на 90%. Также отмечено снижение периода полувыведения улипристала в 2,2 раза, что соответствует уменьшению его экспозиции примерно в 10 раз. Сопутствующее применение улипристала и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, ритонавира – на фоне долгосрочного применения) не рекомендуется.

    Препараты, влияющие на рН желудочного сока

    Применение улипристала (таблетка 10 мг) вместе с ингибитором протонной помпы эзомепразолом (20 мг 1 раз в день в течение 6 дней) приводит к снижению средней Cmax на 65%, удлинению tmax (от медианы 0,75 ч до 1,0 ч) и повышению средней AUC на 13%. Такое действие лекарственных препаратов, повышающих рН желудочного сока, не считается клинически значимым для ежедневного приёма таблеток улипристала.

    Возможное влияние улипристала на действие других лекарственных препаратов

    Улипристал может препятствовать действию гормональных контрацептивов (только гестагенсодержащих таблеток, гестаген-высвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов) и препаратов гестагена, применяемых по иным показаниям. Поэтому сопутствующее применение лекарственных препаратов, содержащих гестаген, не рекомендовано. Гестагенсодержащие препараты не следует применять в течение 12 дней после прекращения лечения улипристалом.

    Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристал в процессе всасывания в стенке желудочно-кишечного тракта может являться ингибитором Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение улипристала и субстрата P-gp не исследовалось, поэтому нельзя исключить вероятность взаимодействий. Данные in vivo свидетельствуют о том, что приём улипристала (таблетка 10 мг) за 1,5 часа до приёма субстрата P-gp фексофенадина (60 мг) не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику фексофенадина. Таким образом, рекомендуется соблюдать интервал не менее 1,5 часов между приёмом улипристала и субстратов P-gp (например, дабигатрана этексилата, дигоксина, фексофенадина). Пациентка должна сообщить лечащему врачу о всех лекарственных препаратах, которые она принимает, даже если они отпускаются без рецепта.

    Улипристал назначается только после тщательного обследования. До начала лечения следует исключить беременность. Если до начала нового курса терапии есть подозрение на беременность, необходимо выполнить соответствующий тест.

    В связи с возможностью нежелательных взаимодействий сопутствующее применение только гестагенсодержащих препаратов, гестаген-высвобождающих систем или комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. Хотя у большинства женщин, получавших терапевтические дозы улипристала, наблюдалась ановуляция, рекомендовано дополнительное использование негормонального метода контрацепции в ходе лечения.

    Улипристал оказывает специфическое фармакодинамическое действие на эндометрий, приводящее к характерным для этого класса препаратов изменениям в эндометрии, PAEC.

    Эти изменения исчезают после прекращения лечения и не должны быть ошибочно оценены как гиперплазия эндометрия (см. раздел «Фармакодинамика»). Кроме того, в период лечения может отмечаться обратимое утолщение эндометрия.

    При проведении повторных курсов лечения рекомендуется периодический контроль состояния эндометрия, включая ежегодное ультразвуковое исследование, проводимое после возобновления менструальных кровотечений во время периодов прерывания терапии.

    При стойком утолщении эндометрия после возобновления менструальных кровотечений во время периодов прерывания терапии или через 3 месяца после окончания курсов терапии и/или изменении характера кровотечений (см. раздел «Характер кровотечений») для исключения других заболеваний, например злокачественного новообразования, следует провести соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия.

    При выявлении гиперплазии (без атипии) рекомендуется проведение контроля в соответствии со стандартной клинической практикой (например, контрольное наблюдение через 3 месяца). В случае атипичной гиперплазии обследование и ведение пациента следует проводить в соответствии с принципами стандартной клинической практики.

    Продолжительность каждого курса лечения не должна превышать 3 месяцев, так как неизвестен риск нежелательного воздействия на эндометрий, в случае если терапия осуществляется без перерывов.

    Пациентки должны быть проинформированы о том, что лечение улипристалом обычно приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или аменорее в течение первых 10 дней лечения. При сохраняющихся чрезмерных кровотечениях пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 недель после окончания курса лечения.

    Следует провести соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия, для исключения прочих заболеваний (например, злокачественного новообразования эндометрия), если после исходного снижения интенсивности кровотечений или наступления аменореи в ходе повторных курсов лечения выявляется стойкое изменение или непредвиденный характер кровотечений (например, межменструальныекровотечения).

    Максимальная исследованная продолжительность применения препарата составляет 4 курса.

    Нет оснований предполагать, что почечная недостаточность может значительно влиять на выведение улипристала. В связи с отсутствием специальных исследований применение препарата Эсмия ® не рекомендуется у пациенток с почечной недостаточностью тяжёлой степени при невозможности тщательного контроля их состояния.

    Отсутствует опыт терапевтического применения улипристала у пациенток с печёночной недостаточностью. Ожидается, что печёночная недостаточность может влиять на выведение улипристала, что приведет к усилению действия препарата. Это несущественно для пациенток с печёночной недостаточностью лёгкой степени. Применение препарата Эсмия ® у пациенток с печёночной недостаточностью средней тяжести и тяжёлой степени не рекомендуется при невозможности тщательного контроля их состояния.

    Не рекомендуется сопутствующее применение улипристала и ингибиторов CYP3A4 средней мощности (например, эритромицина, грейпфрутового сока, верапамила) или мощных ингибиторов (например, кетоконазола, ритонавира, нефазодона, итраконазола, телитромицина, кларитромицина).

    Не рекомендуется совместное применение улипристала и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, ритонавира – на фоне долгосрочного применения).

    У большинства женщин, принимавших улипристал в терапевтических дозах, наблюдалась ановуляция. Однако фертильность при длительном применении улипристала не изучалась.

    Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

    Улипристал может оказывать минимальное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, так как после приёма улипристала может наблюдаться легкое головокружение.

    Таблетки, 5 мг. По 14 таблеток в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ плёнки оранжевого цвета и алюминиевой фольги. По 2 или 6 блистеров в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

    В защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

    3 года.
    Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    ОАО «Гедеон Рихтер»
    1103 Будапешт, ул. Дёмрёи, 19-21, Венгрия

    Претензии потребителей направлять по адресу:

    Московское Представительство ОАО «Гедеон Рихтер» 119049 г. Москва, 4-й Добрынинский пер., дом 8.

    источник

    Понравилась статья? Поделить с друзьями: